天武天皇白鳳4年に神託により宇佐神宮から分霊を迎えたのが始まりという。

明治時代以降に軍港佐世保の鎮守神として海軍将兵の信仰を集めたが、1945年6月29日未明の佐世保空襲で社殿を焼失。現在の社殿は戦後の1964年に再建されたものである。

第2次世界大戦前は最終的に県社に列格し、戦後は神社本庁の別表神社となった。

例年11月1日から3日まで行われる秋の例祭『佐世保くんち』では、1日にご神体を乗せた御神幸行列が亀山八幡宮を出発し、市中心部を練り歩く「お下り」が行われ、大変な賑わいを見せる。